Blog

Dec 05, 2023

Relaxine

Rapports scientifiques volume 12,

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 22287 (2022) Citer cet article

1616 accès

Détails des métriques

La relaxine-2 exerce de nombreux effets cardiovasculaires favorables dans des circonstances pathologiques telles que la fibrillation auriculaire (FA) et l'insuffisance cardiaque, mais les mécanismes sous-jacents à ses actions ne sont pas complètement compris. Étant donné que l'inflammation et la fibrose sont des processus essentiels dans la pathogenèse de la FA, notre objectif était d'étudier la relation entre les taux plasmatiques de relaxine-2 dans l'oreillette gauche (LA) et la veine périphérique avec des molécules impliquées dans la fibrose, l'inflammation et le stress oxydatif chez les patients atteints de FA, et d'évaluer la capacité anti-fibrotique de la relaxine-2 dans les fibroblastes cardiaques auriculaires humains normaux (NHCF-A). Les taux plasmatiques de relaxine-2 dans la veine périphérique étaient plus élevés que les taux plasmatiques de relaxine-2 LA chez les hommes, tandis que chez les femmes, les taux de relaxine-2 dans la veine périphérique étaient augmentés par rapport aux hommes. Les patients atteints de FA avec des niveaux plus élevés de relaxine-2 ont présenté une réduction des niveaux plasmatiques de H2O2 et des niveaux d'ARNm d'alpha-défensine 3 (DEFA3) et d'IL-6 dans les leucocytes du plasma LA. Le traitement à la relaxine-2 in vitro a inhibé la migration du NHCF-A et a diminué les niveaux d'ARNm et de protéines de la molécule pro-fibrotique transformant le facteur de croissance-β1 (TGF-β1). Nos résultats soutiennent une association entre la relaxine-2 et des molécules impliquées dans la fibrose, l'inflammation et le stress oxydatif chez les patients atteints de FA, et renforcent un rôle protecteur anti-fibrotique de cette hormone dans le NHCF-A ; renforcer la pertinence de la relaxine-2 dans la physiopathologie, le diagnostic et le traitement de la FA.

De nos jours, on considère que l'hormone pléiotrope relaxine-2 pourrait être bénéfique pour la gestion de la fibrillation auriculaire (FA) en raison (a) de ses remarquables propriétés antiarythmiques et cardioprotectrices, telles que ses effets anti-inflammatoires, anti-apoptotique, antifibrotique, anti-hypertrophique et antioxydant, (b) sa capacité à inhiber l'angiotensine II (Ang II), ou (c) son rôle régulant le renouvellement de la matrice extracellulaire (MEC) et réduisant le dépôt excessif de collagène dans les tissus cardiaques1,2,3 ,4,5. La relaxine-2 semble remplir une fonction antifibrotique pertinente par la régulation de la prolifération des fibroblastes cardiaques, la modulation de la différenciation des myofibroblastes et la synthèse du collagène, et aussi éventuellement par le contrôle de l'expression des facteurs profibrotiques (dont le facteur de croissance transformant-β1 (TGF-β1) ou Ang II) et les métalloprotéinases matricielles (MMP)1,2,6. Certains modèles précliniques ont démontré que cette hormone réduit la sensibilité à la FA après un infarctus du myocarde3, et chez des rats hypertendus âgés4,5. L'un des mécanismes suggérés comme étant impliqué dans cet effet pourrait être la régulation des courants ioniques et l'inotropie dans les cellules cardiaques4,7.

Les patients atteints de FA persistante ou de récidive après ablation par cathéter par radiofréquence présentent une augmentation des taux plasmatiques de relaxine-2, qui, dans certains cas, sont positivement corrélés avec le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), le TGF-β, le peptide C-terminal du procollagène de type I (PICP) et le diamètre de l'oreillette gauche (LA)8,9. L'implication de ces molécules dans la fibrose suggère une relation étroite entre la relaxine-2, la fibrose et l'AF8,9. Le fait que la forme recombinante de la relaxine-2, connue sous le nom de sérélaxine, se soit révélée sûre chez les patients insuffisants cardiaques aigus (ICA) dans l'essai clinique de phase III RELAXin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF) constitue un avantage supplémentaire et encourage l'utilisation éventuelle de cette hormone comme stratégie thérapeutique pour la FA10,11, puisque 53 % des participants avaient des antécédents cliniques de FA, 41 % ont présenté une FA au cours de l'essai clinique et que le traitement par la sérélaxine était associé à une légère diminution de l'incidence de FA10,11,12. Malheureusement, à l'heure actuelle, il n'existe pas d'essais cliniques spécifiques étudiant l'effet du traitement par cette hormone dans le cadre de la FA. Le rôle biologique exceptionnel de la relaxine-2, ainsi que les nombreuses découvertes fondamentales, cliniques et translationnelles montrant ses propriétés cardiovasculaires et électrophysiologiques bénéfiques, soutiennent qu'il est possible de considérer que cette hormone pourrait être utile comme biomarqueur dans le diagnostic, la prédiction, la stratification du risque et la gestion de la FA5,8,9,13. Dans cette étude, notre objectif était de caractériser les taux plasmatiques endogènes de relaxine-2 chez les patients atteints de FA, ainsi que son éventuelle association avec des molécules impliquées dans les mécanismes de stress fibrotique, inflammatoire et oxydatif, tous étroitement liés à la physiopathologie de la FA14.

Nous avons déterminé les taux plasmatiques d'AL et de veine périphérique de relaxine-2 chez 68 patients consécutifs (59 hommes et 9 femmes) atteints de FA. Les hommes ont atteint une concentration de relaxine-2 (exprimée en médiane ± IQR) de 20,19 ± 44,59 pg/mL et 35,03 ± 53,79 pg/mL dans l'OG et la veine périphérique, respectivement. Les femmes ont montré une concentration de relaxine-2 de 21,43 ± 59,89 pg/mL dans LA et de 92,24 ± 141,98 pg/mL dans la veine périphérique. L'ensemble de la population a montré des différences substantielles dans les taux plasmatiques de relaxine-2 dans la veine périphérique en fonction du sexe. Des niveaux similaires entre les hommes et les femmes ont été trouvés en référence aux niveaux de relaxine LA-2. Cependant, les taux de relaxine-2 dans la veine périphérique chez les femmes étaient plus élevés que chez les hommes (valeur de p = 0,014) (Fig. 1). Chez les hommes, les taux plasmatiques de relaxine-2 dans la veine périphérique étaient significativement augmentés par rapport aux taux plasmatiques de relaxine-2 dans l'AL (valeur de p = 0,022) (Fig. 1). Dans notre étude, sur un total de 68 patients, 4 patients (5,90 % des patients) avaient des niveaux indétectables de relaxine-2 dans l'AL, et seulement 2 patients (2,90 % des patients) avaient des niveaux indétectables de relaxine-2 dans la veine périphérique.

Graphique de dispersion montrant les valeurs individuelles des taux plasmatiques de relaxine-2 dans l'oreillette gauche et la veine périphérique des patients atteints de fibrillation auriculaire (FA) en fonction du sexe et du panel avec les concentrations plasmatiques de relaxine-2 déterminées. La parenthèse avec le symbole « * » indique que les taux plasmatiques de relaxine-2 dans la veine périphérique sont significativement plus élevés que les taux plasmatiques de relaxine-2 dans l'oreillette gauche chez l'homme. Le symbole « * » indique que les taux plasmatiques de relaxine-2 dans la veine périphérique des femmes sont significativement plus élevés que les taux plasmatiques de relaxine-2 dans la veine périphérique des hommes. La barre horizontale représente la valeur médiane des taux plasmatiques de relaxine-2 dans l'oreillette gauche et la veine périphérique des hommes et des femmes. Les concentrations plasmatiques de relaxine-2 dans l'oreillette gauche et la veine périphérique des patients atteints de FA en fonction du sexe dans le panneau de droite sont exprimées sous forme de médiane ± intervalle interquartile (IQR). nhommes = 59, nfemmes = 9. Analyse statistique : test U de Mann–Whitney. *valeur p < 0,05.

Une valeur seuil de relaxine-2, définie par la valeur médiane des taux plasmatiques de relaxine-2 dans l'AL et la veine périphérique, a été utilisée pour regrouper les patients ayant des taux élevés ou faibles de relaxine-2 plasmatique dans l'AL et la veine périphérique. Nous n'avons pas trouvé de différences statistiques concernant le sexe, l'âge, l'IMC, l'HTA, le diabète sucré de type 2 (DT2) ou l'insuffisance rénale chronique (IRC). Ni le glucose, le cholestérol total (TC), le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-c), le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-c), les triglycérides (TG), la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG), la fréquence cardiaque (HR), la zone LA ou le type de FA n'étaient statistiquement différents entre les sous-groupes. Le nombre de fumeurs était significativement plus élevé dans le sous-groupe de patients avec des taux plasmatiques de relaxine LA-2 supérieurs à la valeur médiane (valeur de p = 0,043). Les caractéristiques générales des patients à l'admission entre les sous-groupes sont présentées dans le tableau 1. De plus, aucune différence statistique n'a été observée lorsque la population initiale a été séparée selon le sexe (tableaux 2 et 3).

Les patients dont les concentrations de relaxine-2 dans la veine périphérique étaient supérieures à la médiane avaient des taux significativement plus élevés de Gal-3 dans le plasma veineux périphérique (valeur p = 0,022) que les patients dont les concentrations de relaxine-2 étaient inférieures à la médiane (tableau 4). Au contraire, les niveaux d'expression d'ARNm de DEFA3 et d'IL-6 dans les leucocytes du plasma LA étaient significativement plus faibles chez les patients présentant des niveaux de relaxine-2 plus élevés dans LA (valeur p = 0, 034 pour DEFA3 et valeur p = 0, 003 pour IL-6) et dans la veine périphérique (valeur p = 0, 001 pour DEFA3 et valeur p = 0, 001 pour IL-6) (tableau 4). De plus, les taux plasmatiques veineux périphériques de H2O2 avaient tendance à diminuer (valeur p = 0,065) chez les patients présentant des taux plasmatiques élevés de relaxine-2 dans la veine périphérique (tableau 4).

Chez les hommes (n = 59), les taux plasmatiques de Gal-3 dans l'AL (valeur p = 0,041) et la veine périphérique (valeur p = 0,009) étaient significativement plus élevés chez les patients atteints de FA avec des taux plasmatiques de relaxine-2 dans la veine périphérique supérieurs à la médiane (tableau 5). Cependant, l'association entre Gal-3 et relaxine-2 a été perdue après avoir inclus les facteurs de confusion (âge, IMC et AHT) dans une analyse de régression logistique (tableaux supplémentaires S1 et tableau S2 en ligne). Les patients de sexe masculin avec des taux plasmatiques de relaxine-2 LA et de la veine périphérique supérieurs à la médiane ont montré une diminution significative des niveaux d'expression de l'ARNm de DEFA3 (valeur p = 0, 019 dans LA et valeur p = 0, 004 dans la veine périphérique) et IL-6 (valeur p = 0, 002 dans LA et valeur p = 0, 000 dans la veine périphérique) dans les leucocytes du plasma LA (tableau 5). De plus, les hommes avec des taux plasmatiques élevés de relaxine-2 dans la veine périphérique ont montré une diminution significative (valeur p = 0,002) des taux plasmatiques de H2O2 dans la veine périphérique (tableau 5). L'analyse de régression logistique a montré une association significative entre ces biomarqueurs et la relaxine-2 (tout en considérant également l'âge, l'IMC et l'AHT comme covariables) (Tableaux supplémentaires S3, S4, S5, S6 et S7 en ligne).

Chez les femmes (n = 9), nous n'avons pas pu détecter de différences significatives (probablement en raison du petit n) dans les taux plasmatiques de Gal-3 et H2O2, ni d'expression d'ARNm de DEFA3 et IL-6 dans les leucocytes du sang LA parmi les sous-groupes créés selon la valeur médiane de la distribution de relaxine-2 dans LA et la veine périphérique (tableau 6).

De plus, les taux plasmatiques de relaxine-2 LA et / ou des veines périphériques ont montré des corrélations significatives avec Gal-3, DEFA3, IL-6 ou H2O2 dans l'ensemble de la population de patients atteints de FA soumis à l'étude (tableau supplémentaire S8 en ligne). De plus, nous avons trouvé une augmentation significative des taux plasmatiques de relaxine-2 LA (valeur p = 0,001) et de la veine périphérique (valeur p = 0,017) des patients atteints de FA avec un rythme sinusal par rapport au rythme de la FA (Fig. S1 supplémentaire en ligne) ; ainsi qu'une corrélation significative entre les taux plasmatiques cardiaques et / ou périphériques de relaxine-2 avec Gal-3, DEFA3 et IL-6 chez les patients FA avec rythme sinusal, alors que ces corrélations étaient absentes chez les patients FA avec rythme FA (tableau supplémentaire S9 en ligne). Nous avons également observé une augmentation significative de l'expression de l'ARNm de l'IL-6 dans les leucocytes du sang LA (valeur p = 0,001) et des taux plasmatiques de H2O2 LA (valeur p = 0,019) chez les patients atteints de FA avec rythme FA (Fig. S1 supplémentaire en ligne).

En l'absence de FBS, le traitement RLX2 a montré une tendance à réduire la migration du NHCF-A dans la zone de la plaie. À 1 ng/mL, il a affecté de manière significative le pourcentage de cicatrisation avec un pic de signification à 8 h après la réalisation de la plaie (4,66 ± 0,74 % dans le contrôle contre 2,91 ± 1,03 % dans RLX2 à 1 ng/mL, valeur de p = 0,008, n = 6 réplicats biologiques × 4 réplicats techniques) (Fig. 2a, b).

Effet de la relaxine-2 sur la capacité de migration des fibroblastes cardiaques auriculaires humains normaux (NHCF-A) et sur l'expression de marqueurs pro-fibrotiques dans le NHCF-A. (a) Microscopie optique LasX DMI6000B Objectif : 4X ; (b) évolution temporelle du test de migration pendant 4, 8, 12, 16, 20 et 24 h (n = 6 répétitions biologiques × 4 répétitions techniques). (c) Expression de l'ARNm de gènes sélectionnés après un traitement de 24 h avec RLX2 à 1 ng/mL (n = 3 répétitions biologiques × 2 répétitions techniques). ( d ) Niveaux d'expression de la protéine TGF-β1 dans NHCF-A après traitement RLX2 pendant 24 h (n = 6 réplicats biologiques). Les données sont exprimées en moyenne ± SD pour (b, c) et en médiane ± intervalle interquartile (IQR) pour (d). Les changements entre les traitements ont été analysés par un test t apparié (b, c) ou un test de rang signé de Wilcoxon (d). *valeur p < 0,05. Les taches originales non recadrées sont présentées dans les figures supplémentaires S2 et S3 du fichier d'informations supplémentaires. αSMA : actine musculaire lisse alpha ; COL1A2 : chaîne alpha 2 de collagène de type I ; DDR2 : récepteur tyrosine kinase 2 du domaine discoïdine ; GAPDH : glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase ; PDGFRα : récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes ; POSTN : périostine ; TGF-β1 : facteur de croissance transformant β1 ; VIM : vimentine.

Le traitement au RLX2 à 1 ng/mL pendant 24 h n'a pas modifié les niveaux d'expression de l'ARNm de COL1A2, DDR2 et PDGFRα dans les cellules NHCF-A. Au contraire, RLX2 avait tendance à réduire les niveaux d'expression d'ARNm de αSMA, TGF-β1, POSTN et VIM, atteignant la signification statistique dans TGF-β1 (1, 72 ± 0, 07 unités arbitraires (au) dans le contrôle contre 1, 70 ± 0, 07 au dans RLX2, valeur p = 0, 038, n = 3 réplicats biologiques × 2 réplicats techniques) dans les cellules NHCF-A (Fig. 2c).

Nous avons constaté que le traitement avec 1 ng / ml de RLX2 pendant 24 h diminuait de manière significative les taux de protéines de TGF-β1 (valeur p = 0, 031, n = 6 réplicats biologiques) dans les cellules NHCF-A (Fig. 2d).

Au cours des vingt dernières années, un grand nombre d'essais cliniques ont été réalisés afin d'évaluer l'effet de la relaxine-2 dans différentes circonstances physiologiques et pathologiques15,16. Dans le même temps, bien que de nombreux travaux aient analysé les taux plasmatiques de relaxine-2 chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires établies (dont la FA), il n'a pas été analysé la relation potentielle entre les taux circulants de relaxine-2 et différents marqueurs de risque et/ou pronostiques liés à l'état métabolique et à la composition corporelle8,9,17,18. L'utilisation prometteuse de la relaxine-2 en tant que biomarqueur, prédicteur de risque ou agent thérapeutique dans les maladies cardiovasculaires repose sur sa capacité éprouvée en tant que suppresseur de l'inflammation et de la fibrose, deux mécanismes physiopathologiques d'une grande importance dans la FA et l'insuffisance cardiaque (IC)19,20.

Dans la présente étude, nous avons analysé pour la première fois les concentrations de relaxine-2 dans le plasma de LA, et nous avons comparé les niveaux plasmatiques de relaxine-2 dans la circulation périphérique et cardiaque. Notre population de FA a montré des taux plasmatiques de relaxine-2 dans la veine périphérique inférieurs à ceux précédemment déterminés dans le plasma ou le sérum de femmes enceintes21, mais supérieurs aux taux circulatoires de relaxine-2 chez les hommes et les femmes ménopausiques18,22, et similaires aux études antérieures avec des patients atteints de FA8,9. Ressemblant aux résultats rapportés par d'autres auteurs dans des études avec des patients HF17,18, nos résultats ont montré une concentration élevée et variable de relaxine-2 dans le plasma de patients atteints de FA, avec seulement 5,90 % et 2,90 % des patients ayant des niveaux de relaxine-2 inférieurs à la limite de détection dans l'AL et la veine périphérique, respectivement. Chez l'homme, nous pourrions émettre l'hypothèse que l'augmentation des taux plasmatiques de relaxine-2 périphérique par rapport à ceux détectés dans les oreillettes peut s'expliquer par les raisons suivantes : (1) la sécrétion de relaxine-2 par les tissus périphériques (oreillettes, ventricules, rein, poumon, foie, rate, pancréas, peau, tissus vasculaires), où elle est fortement exprimée23 et/ou (2) le fait que la relaxine-2 produit ses effets dans le cœur en agissant directement sur le récepteur 1 du peptide familial des relaxines ( RXFP1), situé principalement dans les oreillettes23,24 ; ainsi, la relaxine-2 disponible pour la détection par ELISA dans des échantillons de sang auriculaire pourrait être diminuée par la forte liaison de la molécule au RXFP1 hautement exprimé à ce niveau. De plus, notre étude a trouvé pour la première fois une différence statistique des taux plasmatiques périphériques de relaxine-2 liée au sexe. Les femmes atteintes de FA ont montré une concentration plus élevée de relaxine-2 dans le plasma de la veine périphérique que les hommes. Cependant, il faut considérer que, puisque les patients ont été inscrits consécutivement dans l'étude, des comparaisons concernant les niveaux plasmatiques de relaxine-2 ont été faites entre 9 femmes et 59 hommes. Dans notre étude, nous avons constaté que les taux plasmatiques de relaxine-2 dans l'AL et la veine périphérique sont significativement augmentés chez les patients atteints de FA qui sont en rythme sinusal au moment de l'intervention (ce qui implique une maladie moins grave). De cette manière, nous pourrions émettre l'hypothèse que l'augmentation des taux plasmatiques de LA et de relaxine-2 périphérique chez les patients atteints de FA qui présentaient un rythme sinusal dans l'étude pourrait exercer les multiples effets cardioprotecteurs bénéfiques lors d'événements pathologiques (FA dans ce cas) qui ont été décrits pour cette molécule, et qui incluent la suppression de l'arythmie et de l'inflammation, l'inversion de la fibrose ou l'amélioration du stress oxydatif19,20. Jusqu'à présent, seuls deux travaux ont rapporté des niveaux circulatoires de relaxine-2 chez des patients atteints de FA8,9, mais aucun d'entre eux n'a décrit d'association entre les niveaux de relaxine-2 et le rythme des patients, à l'exception des travaux de Zhou et al. (2016), qui incluait des patients témoins avec un rythme sinusal (sans FA, et pour cette raison non comparable à notre étude) chez lesquels les taux sériques de relaxine-2 étaient significativement plus faibles que chez les patients atteints de FA paroxystique et persistante8. L'augmentation de l'expression de l'ARNm de l'IL-6 dans les leucocytes du sang LA et l'augmentation des taux plasmatiques de LA H2O2 chez les patients atteints de FA avec un rythme de FA pourraient être liées à des lésions tissulaires chez ces patients avec une FA plus sévère25.

Les résultats de recherches récentes sur des modèles animaux et des essais cliniques humains ont mis en évidence un rôle central de la fibrose, de l'inflammation et du stress oxydatif sur le risque, l'apparition, la progression et le maintien de la FA14,26,27. Par conséquent, nous avons décidé d'étudier l'association entre les niveaux plasmatiques de relaxine-2 dans l'AL et la veine périphérique des patients atteints de FA avec des molécules impliquées dans la fibrose, l'inflammation et le stress oxydatif, ce qui pourrait être utile pour la prédiction du risque de FA et pourrait aider à identifier les voies ou marqueurs possibles impliqués dans l'apparition de la FA, ainsi qu'à évaluer des stratégies thérapeutiques prometteuses pour la FA, telles que le traitement par la relaxine-2 ou la sérélaxine.

En ce qui concerne la fibrose, une atteinte pathologique courante dans la FA, nos résultats ont montré que les patients atteints de FA présentant des niveaux élevés de relaxine-2 dans le plasma de la veine périphérique présentaient également des niveaux élevés de Gal-3 dans le plasma de la veine périphérique. Gal-3 est une lectine de liaison aux bêta-galactosides qui présente une expression accrue dans les tissus fibrotiques et agit comme un régulateur de la fibrose et de l'inflammation, étant considérée comme un biomarqueur émergent pour les maladies cardiovasculaires28,29, en particulier pour le remodelage cardiaque qui a lieu chez les patients atteints de FA30. En fait, certains auteurs ont suggéré qu'une augmentation des niveaux circulatoires de Gal-3 pourrait être associée à un risque plus élevé de développer une FA31, bien que d'autres ne soutiennent pas un rôle de Gal-3 dans la prédiction du risque de FA après avoir pris en compte d'autres facteurs de risque cliniques traditionnels de FA32. Bien que les niveaux circulatoires de Gal-3 soient augmentés chez les patients atteints de FA subissant une ablation par cathéter par radiofréquence, Gal-3 n'est pas utile pour prédire le résultat du rythme, car cette augmentation pourrait être entraînée par des comorbidités cardiométaboliques et non par le rythme cardiaque. Des études supplémentaires sont donc nécessaires pour établir si Gal-3 pourrait prédire la récidive33. La relaxine-2 possède un effet antifibrotique robuste dans le système cardiovasculaire1,2,6, et de la même manière que nos résultats concernant Gal-3, il a été déterminé que les patients atteints de FA avec des taux sériques élevés de relaxine-2 présentaient également une augmentation des taux sériques de plusieurs biomarqueurs fibrotiques et inflammatoires tels que TGF-β, PICP et TNF-α8. Prises ensemble, toutes ces preuves suggèrent que la relaxine-2 est étroitement associée aux mécanismes de la fibrose et à différents biomarqueurs fibrotiques, suggérant que la synthèse endogène de la relaxine-2 pourrait être augmentée en tant que mécanisme compensatoire en réponse à un stimulus fibrotique dans le tissu cardiaque. De plus, nos résultats démontrent pour la première fois que le traitement par la relaxine-2 inhibe la migration des fibroblastes cardiaques auriculaires humains normaux (ce qui est en accord avec les découvertes précédentes sur les fibroblastes cardiaques de rat34) et, en outre, réduit l'expression de l'ARNm et des protéines du TGF-β1 dans nos cellules, en accord avec le rôle proposé de la relaxine-2 dans la perturbation de l'axe pro-fibrotique TGF-β1/IL-1β35, ce qui sous-tend une utilisation thérapeutique potentielle de la relaxine-2 pour l'inhibition des troubles cardiaques. fibrose, qui pourrait convenir à la prise en charge de la FA.

L'inflammation pourrait stimuler le développement de la FA, mais pourrait également être induite pendant l'existence de la FA ; et par conséquent, une lésion des cardiomyocytes auriculaires pendant la FA peut provoquer une réponse inflammatoire et un remodelage27. En fait, des travaux antérieurs ont décrit une augmentation des niveaux de cytokines pro-inflammatoires chez les patients atteints de FA par rapport à des volontaires sains, un scénario qui pourrait être lié à la fibrose auriculaire et aux dommages aux cardiomyocytes et à l'apoptose36. De plus, la présence d'une inflammation dans le cœur ou la circulation systémique peut prédire l'apparition et la récurrence de l'AF27. Dans la présente étude, nous avons constaté que les patients atteints de FA avec des niveaux circulatoires élevés de relaxine-2 présentaient une diminution de l'expression génique de deux marqueurs inflammatoires (DEFA3 et IL-6) dans les leucocytes du plasma LA. On sait peu de choses sur le rôle dans la FA de DEFA3, une protéine sécrétée par la graisse épicardique qui est impliquée dans l'inflammation, et dont les taux plasmatiques ont été trouvés diminués chez les patients atteints de FA post-opératoire37, étant considéré comme un risque inflammatoire probable et un prédicteur pronostique des maladies cardiovasculaires37,38,39. L'IL-6 est une cytokine capable d'induire l'adhésion et l'agrégation des cellules inflammatoires, ainsi que l'activation de protéines réactives de phase aiguë (telles que le fibrinogène ou la protéine C-réactive), provoquant une inflammation du muscle auriculaire, une hypertrophie du ventricule gauche, une raideur du ventricule, une augmentation de la teneur en collagène, une fibrose auriculaire et l'apparition de la FA27,40. De plus, les patients atteints de FA présentent des taux plasmatiques élevés d'IL-6, censée participer au développement et au maintien de la FA27. En fait, des taux plasmatiques élevés d'IL-6 sont directement corrélés à la taille de l'AL, à la durée de la FA et à la récidive de la FA après ablation par cathéter par radiofréquence41,42,43. Le rôle anti-inflammatoire largement connu de la relaxine-2 sur le tissu cardiaque (y compris la diminution des cytokines pro-inflammatoires comme l'IL-6, l'IL-1β, le TNF-α et la protéine chimioattractante des monocytes-1 (MCP-1), ou la réduction de l'infiltration de macrophages et de neutrophiles)3,44,45,46, en plus de nos résultats présentés ici, peut renforcer l'hypothèse d'un rôle de la relaxine-2 en tant que modulateur de l'inflammation et du remodelage auriculaire.

Le stress oxydatif est un autre mécanisme important qui contribue à l'apparition de la FA à travers, par exemple, l'augmentation de l'O2– via l'action de la NAD(P)H oxydase dans les oreillettes humaines14,47,48. La survenue d'un stress oxydatif pourrait altérer les caractéristiques électrophysiologiques cardiaques, réguler la gestion du calcium sur les cardiomyocytes, stimuler l'inflammation, augmenter la prolifération des fibroblastes dans les oreillettes et contribuer à la fibrose auriculaire et à la progression de la FA47,49,50. De plus, un autre facteur lié au développement de la FA est une augmentation des niveaux de H2O2, qui est en relation étroite avec le remodelage structurel et avec la fibrose auriculaire, et qui pourrait modifier les caractéristiques électrophysiologiques des veines pulmonaires et de l'AL, ainsi que l'homéostasie du calcium auriculaire, provoquant la survenue de la FA51,52,53. Nos résultats ont montré que les hommes atteints de FA et avec des taux plasmatiques plus élevés de relaxine-2 dans la veine périphérique présentaient une réduction des taux circulatoires de H2O2 dans la veine périphérique. À noter, plusieurs études précliniques et cliniques antérieures ont décrit que le traitement par la relaxine-2 pourrait induire un effet antioxydant (diminution de l'O2–, des espèces réactives de l'oxygène (ROS), de la lactate déshydrogénase (LDH), du malondialdéhyde (MDA) et de l'acide urique, tout en augmentant la catalase, la glutathion peroxydase (GPX) et le glutathion (GSH)) et pourrait réduire les niveaux de H2O2 dans le système cardiovasculaire54,55,56,57. Toutes ces preuves, en plus de nos découvertes actuelles, pourraient conduire à émettre l'hypothèse que la relaxine-2 endogène pourrait moduler les taux plasmatiques de H2O2 en réponse à la FA ; un aspect pertinent pour l'utilisation potentielle de cette hormone comme stratégie thérapeutique dans la prise en charge de la FA58.

Les résultats de ce travail peuvent contribuer à clarifier le rôle de la relaxine-2 dans la physiopathologie de la FA, fournissant de nouvelles informations sur les fonctions de cette hormone dans le remodelage structurel auriculaire. De même, nos résultats suggèrent que les taux plasmatiques de relaxine-2 chez les patients atteints de FA pourraient être utiles comme biomarqueur dans le contexte de cette pathologie.

Tous les essais cliniques avec la relaxine-2 chez les patients atteints de maladies fibrotiques ont donné jusqu'à présent des résultats non concluants, mais une méta-analyse récente des effets de la relaxine-2 sur l'AHF est arrivée à la conclusion que l'administration de relaxine-2 réduit considérablement le risque d'aggravation des symptômes et améliore les marqueurs de la fonction rénale59, ce qui souligne la nécessité de futures investigations cliniques supplémentaires conçues avec précision. Les résultats de nos travaux, démontrant les effets antifibrotiques de la relaxine-2, en particulier la capacité d'interférer avec la signalisation du TGF-β1 et de réduire le recrutement et l'activation des fibroblastes, peuvent aider à fournir des données utiles pour étudier certaines opportunités futures d'utilisation thérapeutique de la relaxine-2 dans les maladies fibrotiques, comme l'IC et/ou la FA.

La principale limite de cette étude est le nombre différent d'hommes et de femmes qui ont participé à l'étude, ce qui est principalement dû au fait que les patients ont été recrutés consécutivement d'octobre 2016 à octobre 2017. La fibrose auriculaire des patients n'a pas été quantifiée par l'analyse de la technique d'imagerie, qui est plus précise que la détermination de Gal-3 et/ou la cartographie de la tension. Le recrutement des patients a été réalisé dans un seul centre. Comme nous avions besoin de plasma LA pour tester les niveaux de relaxine-2, le recrutement des patients a été effectué avant l'ablation par cathéter radiofréquence de la veine pulmonaire, ce qui implique que nous n'avons pas de sujets sains témoins pour comparaison. Les échantillons de sang des patients n'ont été prélevés qu'avant l'ablation par cathéter de radiofréquence de la veine pulmonaire, et les études futures devraient inclure des échantillons de sang et une analyse d'images lors du suivi des patients. Le modèle in vitro avec des cellules NHCF-A constitue une approche préclinique pour l'étude des mécanismes physiopathologiques de la FA, mais d'autres études supplémentaires sont nécessaires avec, par exemple, des modèles animaux, afin d'expliquer les mécanismes antifibrotiques de la relaxine-2 d'un point de vue clinique.

Tous les réactifs ont été obtenus auprès de Sigma-Aldrich (MO, USA) sauf indication contraire. La relaxine-2 lutéale humaine recombinante (RLX2) a été gracieusement fournie par le Dr Mario Bigazzi et le Dr Daniele Bani (Fondation pour la recherche sur la relaxine dans les maladies cardiovasculaires et autres à l'Institut Prosperius et au Département de médecine expérimentale et clinique de l'Université de Florence, IT).

La population d'étude était composée de 68 patients caucasiens consécutifs (59 hommes et 9 femmes) atteints de FA paroxystique, persistante ou persistante de longue date, qui ont été soumis à une ablation par cathéter de radiofréquence de la veine pulmonaire dans la zone cardiovasculaire de l'hôpital clinique universitaire de Saint-Jacques-de-Compostelle. Les critères d'exclusion étaient l'âge inférieur à 18 ans, la grossesse et toute condition infectieuse latente. Aucun des 68 patients atteints de FA inclus dans l'étude n'a présenté d'antécédents d'ablation de la FA.

Au cours de la procédure d'ablation par cathéter (après 8 h de jeûne), immédiatement après la ponction transseptale et avant l'administration d'héparine, des échantillons de sang ont été prélevés de l'oreillette gauche (LA) à travers la gaine transseptale, et simultanément, des échantillons de sang de la veine périphérique ont été prélevés de la veine fémorale droite. Des échantillons de sang LA et de veine périphérique ont été prélevés dans des tubes EDTA et ont été centrifugés avec ou sans aprotinine (PanReac AppliChem ITW Reagents, NL) à 2000 g pendant 15 min et 4 °C. La cardioversion électrique a été réalisée après le prélèvement sanguin (afin d'éviter tout changement pouvant entraîner une modification des biomarqueurs de l'étude) et avant la reconstruction et l'ablation de l'oreillette gauche. Notre flux de travail consistait (1) à obtenir les accès fémoraux ; (2) ponction transseptale ; (3) une fois dans l'oreillette gauche, prélever le sang de la gaine transseptale et simultanément de la veine fémorale droite ; (4) effectuer la cardioversion électrique ; (5) une fois en rythme sinusal, la cartographie auriculaire gauche est réalisée et la veine pulmonaire ciblée.

Les patients ont subi une ablation point par point par cathéter radiofréquence (SmartTouch, Biosense Inc., USA). Le critère d'évaluation procédural était l'isolement de la veine pulmonaire (PVI) ipsilatérale.

L'évaluation de la surface LA et de la fibrose LA était basée sur une carte de tension bipolaire, qui a été créée simultanément avec la reconstruction de la surface LA, guidée par un système de cartographie électroanatomique tridimensionnel (CARTO3, Biosense Webster, USA) utilisant un cathéter de cartographie multipolaire (PentaRay, Biosense Webster, USA). La qualité adéquate des points de tension acquis a été établie selon le module CONFIDENSE après compensation respiratoire. Il s'agit d'un logiciel de cartographie continue avec acquisition de données automatisée lorsque des critères définis sont remplis, parmi lesquels : (1) indication de proximité des tissus (filtrage basé sur la proximité des points acquis avec le PentaRay) ; (2) annotation de front d'onde (un algorithme d'annotation automatisé qui intègre à la fois des signaux unipolaires et bipolaires) ; (3) cohérence de la carte (le système identifie les points périphériques lorsque certains critères sont remplis ; (4) filtre de stabilité de position (garantit que la position du cathéter est cohérente avec l'emplacement précédent, réglé à < 5 mm ); (5) stabilité de la longueur du cycle (maintient les données recueillies dans une plage de longueurs de cycle prédéfinies, réglé à 10 % au-dessus de la moyenne). Un nombre minimum de points a été demandé (> 1 000) et le seuil de densité de remplissage est resté constant à ≤ 5 mm.

Les cartes anatomiques LA et tous les points acquis ont été méticuleusement examinés manuellement et annotés hors ligne. Trois coupures différentes ont été utilisées pour les zones à basse tension (LVZ), selon le rythme sous-jacent. Dans la cartographie du rythme sinusal, le seuil LVZ était < 0,5 mV et la plage TrZ était comprise entre 0,5 et 1 mV. Si la cartographie était en FA, le seuil de LVZ était < 0,24 mV et en flutter auriculaire (AFL) < 0,3 mV. La zone basse tension a été identifiée comme une zone d'au moins 1 cm2 dans une zone contenant ≥ 3 points voisins avec une distance ≤ 10 mm60. La zone LVZ et la zone de transition (TrZ) ont été mesurées en encerclant manuellement la zone avec un outil de mesure et ont été exprimées en cm2. Le fardeau a été calculé comme le pourcentage de la surface totale de l'oreillette gauche à l'exclusion des orifices de la veine pulmonaire (PV) et de la surface de la valve mitrale. Tous les patients ont subi une IVP circonférentielle étendue ipsilatérale avec l'utilisation d'un cathéter d'ablation à pointe irriguée à détection de force de contact (CF) (Smart-Touch®, Biosense Webster, Diamond Bar, États-Unis) et d'un module d'annotation d'ablation automatique (Visi-Tag®, Biosense Webster, Diamond Bar, États-Unis).

Les niveaux plasmatiques de relaxine-2 ont été mesurés à l'aide d'un kit commercial d'essai immuno-enzymatique (ELISA) (Cat # K9210, Immunodiagnostik AG, DE), conformément aux instructions du fabricant. Les résultats sont la moyenne des mesures en double. La limite de détection de ce test est de 0,50 pg/mL. Les coefficients de variation intra-essai étaient de 4,7 % pour 34,4 pg/mL (n = 20), 2,5 % pour 99,6 pg/mL (n = 20) et 2,3 % pour 206,0 pg/mL (n = 20). Les coefficients de variation inter-essais étaient de 10,2 % pour 40,8 pg/mL (n = 42), 6,3 % pour 112,0 pg/mL (n = 42) et 5,5 % pour 220 pg/mL (n = 42). Si les niveaux de relaxine-2 étaient inférieurs à la limite de détection, ils ont été fixés à 0,4 pg/mL pour l'analyse des données, comme indiqué précédemment17.

Les niveaux plasmatiques de galectine-3 ont été déterminés à l'aide d'un kit ELISA commercial (Cat # BMS279/4TEN, eBioscience, Thermo Fisher Scientific, AT), selon les protocoles des fabricants. Les résultats sont la moyenne des mesures en double. La limite de détection de ce test est de 0,29 ng/mL. Les coefficients de variation intra-essai et inter-essai étaient de 7,5 % et 5,4 %, respectivement.

Après centrifugation, les leucocytes du sang auriculaire ont été prélevés à partir de la couche blanche de cellules sanguines, qui a été transférée dans un autre tube pour lyser les érythrocytes avec 155 mM de NH4Cl. Ensuite, les cellules ont été précipitées et lavées avec une solution saline et centrifugées pendant 5 min. À la fin, les cellules ont été lysées avec RLT (Qiagen, GE), l'ARN a été isolé par le kit Allprep RNA/protein et l'ADN complémentaire (ADNc) a été synthétisé par l'activité Maxima Reverse Transcriptase (Thermo Scientific, USA). Après rétrotranscription, 2 μl d'ADNc ont été utilisés pour l'amplification de l'interleukine-6 ​​(IL-6) et de l'alpha-défensine 3 (DEFA3) à l'aide du FastStart SYBR Green Master (Hoffmann-La Roche, CH). Les amorces IL-6 (numéro d'accès : NM_001371096.1, F-TGAGGTGCCCATGCTACATTT, R-GTGGCTGCAGGACATGACAA)61, DEFA3 (numéro d'accès : NM_005217, F-TCCCAGAAGTGGTTGTTTCC, R-CAGAATGCCCAGAGTCTTCC)62 et ACTB (β-actine) (numéro d'accès : NM_0 01101.5, F-TTTCGACCCATGCCCACCAT; R-ATGGATGATGATATCGCCGCGCTC)63 ont été amplifiés à 40 cycles (95 °C pendant 30 s, 60 °C pendant 60 s) dans une machine de PCR en temps réel Stratagene Mx3005P (Agilent Technologies, États-Unis). Les valeurs de seuil de cycle (Ct) de l'IL-6 et du DEFA3 ont été normalisées par les valeurs Ct de la β-actine (ΔCt) du groupe contrôle et RLX2 (2-ΔCt; ci-après dénommés niveaux d'expression génique).

Les niveaux plasmatiques de LA et des veines périphériques de H2O2 ont été déterminés par un dosage enzymatique qui utilise la réaction chromogénique Fe3+ - xylénol orange avec une plage de détection de 0,2 à 30 μM (Merck, DEU).

Des fibroblastes cardiaques auriculaires humains normaux (NHCF-A) ont été obtenus auprès de Lonza (Lonza Biologics, CH, RRID : SCR_000377) et ont été décongelés, ensemencés et conservés selon le protocole de fabrication. Les cellules ont été incubées dans une atmosphère humidifiée de 5 % de CO2 à 37 ℃, le milieu a été renouvelé tous les 2 à 3 jours et les cellules ont été repiquées lorsqu'elles ont atteint environ 90 % de confluence avec une solution de trypsine-EDTA ; Des flacons de 25 cm2 ont été utilisés pour l'entretien de la culture cellulaire primaire. Les cellules NHCF-A ont été ensemencées dans 6 ou 24 plaques multipuits pour les traitements cellulaires avec RLX2. Les cellules de culture primaire NHCF-A ont montré l'expression de l'ARNm de la fibronectine extra domaine A (FN-EDA) (2,73 ± 0,37 dans le contrôle ; 3,20 ± 0,35 dans RLX2 à 1 ng/mL, n = 3) et de la chaîne lourde de myosine 10 (MYH10) (2,96 × 10–2 ± 6,63 × 10–1 dans le contrôle ; 2,45 × 10–2 ± 4,22 × 10–1 dans RLX2 à 1 ng/mL, n = 3). Compte tenu de ces données, nous ne pouvons pas exclure une transition partielle du fibroblaste cardiaque au phénotype myofibroblaste dans notre système de culture cellulaire. NHCF-A ont été isolés à partir de tissus cardiaques adultes normaux.

Pour effectuer le test de cicatrisation des plaies, les NHCF-A ont été ensemencés à environ 1 × 105 par puits dans des plaques multipuits à 24 puits. Les cellules ont été privées de sérum pendant 8 h avant le début de l'expérience. À l'aide d'une pointe de pipette en plastique, un champ de plaie a été créé avec un espace défini de 1 mm dans chaque puits, et les cellules ont ensuite été traitées avec RLX2 à 1 ou 10 ng/mL, ou véhicule (solution saline tamponnée au phosphate (PBS)) (n = 6 répétitions biologiques × 4 répétitions techniques), comme décrit précédemment35,54,64, sans sérum bovin fœtal (FBS) pour inhiber la prolifération cellulaire et permettre la migration cellulaire. Des champs aléatoires ont été photographiés avec un microscope inversé automatisé/motorisé Leica DMI6000B (Leica Microsystems, DE) au cours de la procédure de chronométrage. Les zones de plaies traçant la zone acellulaire ont été quantifiées à différents temps (0, 4, 8, 12, 16 et 24 h) avec le logiciel Fiji ImageJ. Les surfaces de plaies ont été relativisées par rapport à la surface du temps initial (t0). Les résultats sont exprimés en pourcentage de migration :

étant A0 la surface de plaie mesurée à 0 h et Ax la surface de la plaie mesurée aux différents instants (4, 8, 12, 16 et 24 h). L'expérience a été réalisée en NHCF-A entre 4 et 6 passages (n = 6 répétitions biologiques).

Les NHCF-A ont été ensemencés dans des plaques multipuits à 24 puits à la même confluence que pour les tests de cicatrisation. Après 8 h de privation de sérum, les cellules ont été traitées avec du RLX2 à la dose de 1 ng/mL35,54,64, ou avec du véhicule (PBS) (condition = 3 réplicats biologiques × 4 réplicats techniques) pendant 24 h. À la fin du processus, les cellules ont été lysées pour la détermination de la chaîne alpha 2 du collagène de type I (COL1A2), du récepteur du domaine discoïdine tyrosine kinase 2 (DDR2), du récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRα), de la périostine (POSTN), de l'actine alpha du muscle lisse (αSMA), du facteur de croissance transformant β1 (TGF-β1), de la vimentine (VIM) et de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH). De plus, l'expression de l'ARNm du domaine supplémentaire A de la fibronectine (FN-EDA) et de la chaîne lourde de la myosine 10 (MYH10) a été déterminée afin de phénotyper les cellules NHCF-A. Ainsi, l'ARN a été isolé avec le kit d'isolement High Pure RNA (Hoffmann-La Roche, CH), en suivant le protocole du fabricant, et l'ADNc a été synthétisé à l'aide du kit de synthèse d'ADNc Maxima First Strand (Thermo Fisher Scientific, USA). Une PCR en temps réel avec les amorces COL1A2, DDR2, PDGFRα, POSTN, αSMA, TGF-β1, VIM, FN-EDA et MYH10 a été réalisée pour quantifier les niveaux d'expression de l'ARNm par rapport aux niveaux de GAPDH comme cela a été décrit précédemment (COL1A2 (numéro d'accès : NM_000089.3)65 : F‐TCGCACATGCCGTGACTTG ; R‐GATAGCATCCATAGTGCATCCTT G, DDR2 (numéro d'accès : NM_001014796.3)66 : F‐AACGAGAGTGCCACCAATGGCT ; R‐ACTCACTGGCTTCAGAGCGGAA, PDGFRα (numéro d'accès : NM_001347830.2)67 : F‐GACTTTCGCCAAAGTGGAGGAG ; R‐AGCCACCGTGAGGTTCAGACGC, POSTN (numéro d'accès : NM_0011 35935.2)67 : F-CGTTGCTCTCCAAACCTCTA ; R-TGCCAGGCAGTTTTGCCCAT, αSMA (numéro d'accès : NM_001613.4)68 : F-CCGACCGAATGCAGAAGGA ; R-ACAGAGTATTTGCGCTCCGAA, TGF-β1 (numéro d'accès : NM_000660.7)69 : F-TACCTGAACCCGTGTT GCTCTC ; R-GTTGCTGAGGTATCGCCAGGAA, VIM (numéro d'accès : NM_003380.5)70 : AGGCAAAGCAGGAGGTCCACTGA ; R-ATCTGGCGTTCCAGGGACTCAT, FN-EDA (numéro d'accès : NM_002026.4)71 : F-CCAGTCCACAGCTATTCCTG ; R-ACAACCACGGATGAGCTG, MYH10 (accès numéro d'ion : NM_001256095.2)72 : F-TCCCCGCTGGAGTTTACGC ; R-GCAGGAAGCCAAGGAACG et GAPDH (numéro d'accès : NM_001357943.2)73 : F‐CATGTTCGTCATGGGGTGAACCA ; R‐AGTGATGGCATGGACTGTGGTCAT).

Les NHCF-A ont été ensemencés dans des plaques à 6 puits et après une privation de sérum pendant 8 h, les cellules ont été traitées avec RLX2 en utilisant une dose de 1 ng/mL ou de véhicule (PBS) pendant 24 h (n = 6 réplicats biologiques)35,54,64. Les NHCF-A ont été lysés et soumis à SDS-PAGE/Western blot comme décrit précédemment74, en utilisant des anticorps primaires contre le facteur de croissance transformant-β1 (TGF-β1) (1:1000, Cat# ab179695, abcam, GB) conformément aux instructions du fabricant. Nous avons utilisé des IgG-HRP anti-lapin de souris (1:1000, Cat # sc-2357, Santa Cruz Biotechnology, Inc., USA) comme anticorps secondaire. La visualisation des intensités des bandes de protéines a été déterminée par chimioluminescence à l'aide du substrat Clarity Western ECL (Bio-Rad Laboratories, Inc., États-Unis) et d'un système d'imagerie ChemiDoc MP (Bio-Rad Laboratories, Inc., États-Unis) et normalisée à l'aide de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) (1: 1000, Cat # G9545, Sigma-Aldrich, États-Unis) lorsqu'elle est quantifiée.

Pour l'analyse descriptive des données cliniques, les variables catégorielles sont exprimées sous forme de nombres et de proportions, tandis que les variables continues sont exprimées sous forme de médiane ± intervalle interquartile (IQR) et les valeurs n exactes pour chaque variable sont représentées dans des tableaux. Les patients ont été divisés en fonction de la valeur médiane de la distribution de la relaxine-2 dans l'AL et la veine périphérique, et les sous-groupes ont été comparés en ce qui concerne les paramètres cliniques et analytiques, ainsi que les mesures des biomarqueurs. La comparaison entre les groupes a été effectuée en appliquant le test exact de Fisher pour les variables catégorielles et le test U de Mann-Whitney pour les variables continues non distribuées normalement. Les variables normalement distribuées ont été exprimées en moyenne ± écart-type (SD) et les variables non normalement distribuées en médiane ± IQR. Des tests de corrélation entre les biomarqueurs et les taux plasmatiques de relaxine-2 ont été réalisés avec l'analyse de corrélation bivariée de Spearman. Des modèles de régression logistique ont été réalisés afin de tester quelles variables pouvaient être ajoutées à l'ensemble des facteurs de risque de FA (âge, indice de masse corporelle (IMC) et hypertension artérielle (AHT)), dans le but d'augmenter significativement la capacité prédictive de cet ensemble de covariables. Pour l'analyse expérimentale in vitro, les données sont exprimées en moyenne ± SD ou médiane ± IQR d'au moins trois mesures individuelles par groupe. Le test de normalité utilisé était Kolmogorov-Smirnov. Les comparaisons entre les groupes expérimentaux et les témoins ont été effectuées avec le test t apparié ou le test de rang signé de Wilcoxon. L'analyse statistique a été réalisée à l'aide de GraphPad Prism 5 (GraphPad Software Inc., USA) et IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM, USA). L'analyse des mesures a été effectuée par un autre scientifique afin d'éviter les biais de l'observateur. Une valeur p < 0,05 était considérée comme significative.

Le protocole d'étude suit les directives éthiques de la Déclaration d'Helsinki et les directives du Conseil de la recherche médicale et a été examiné et approuvé par le Comité d'éthique de la recherche clinique galicien (numéro d'approbation 2014/356). Tous les patients ayant participé à l'étude ont signé le consentement éclairé écrit.

Les ensembles de données utilisés et/ou analysés au cours de l'étude actuelle sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Samuel, CS et al. La relaxine module la prolifération, la différenciation et la production de collagène des fibroblastes cardiaques et inverse la fibrose cardiaque in vivo. Endocrinologie 145, 4125–4133 (2004).

Article CAS Google Scholar

Wang, C. et al. Les actions anti-fibrotiques de la relaxine sont médiées par les protéines phosphatases associées à l'AT 2 R via la diaphonie fonctionnelle RXFP1-AT 2 R dans les myofibroblastes cardiaques humains. FASEB J. 34, 8217–8233 (2020).

Article CAS Google Scholar

Beiert, T. et al. L'administration chronique de relaxine à faible dose protège de l'arythmie dans l'infarctus du myocarde expérimental en raison de ses propriétés anti-inflammatoires et anti-fibrotiques. Int. J. Cardiol. 250, 21-28 (2018).

Article Google Scholar

Parikh, A. et al. La relaxine supprime la fibrillation auriculaire en inversant la fibrose et l'hypertrophie des myocytes et en augmentant la vitesse de conduction et le courant de sodium dans les cœurs de rats spontanément hypertendus. Circ. Rés. 113, 313–321 (2013).

Article CAS Google Scholar

Henry, BL et al. La relaxine supprime la fibrillation auriculaire chez les rats âgés en inversant la fibrose et en régulant à la hausse les canaux Na+. Rythme cardiaque 13, 983–991 (2016).

Article Google Scholar

Sassoli, C. et al. La relaxine empêche la transition fibroblaste-myofibroblaste cardiaque via l'inhibition médiée par notch-1 de la signalisation TGF-β/Smad3. PLoS ONE 8, e63896 (2013).

Annonces d'article Google Scholar

Piedras-Rentería, ES, Sherwood, OD & Best, PM Effets de la relaxine sur les myocytes auriculaires de rat. I. Inhibition de I(to) via la phosphorylation dépendante de la PKA. Suis. J. Physiol. 272, H1791–H1797 (1997).

Google Scholar

Zhou, H. et al. Niveau de relaxine chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et association avec la survenue d'une insuffisance cardiaque. Médecine (Baltimore) 95, e3664 (2016).

Article CAS Google Scholar

Qu, X. et al. Le niveau de relaxine sérique prédit la récidive de la fibrillation auriculaire après ablation par cathéter radiofréquence. Vaisseaux cardiaques 34, 1543-1551 (2019).

Article Google Scholar

Teerlink, JR et al. Sérélaxine, relaxine-2 humaine recombinante, pour le traitement de l'insuffisance cardiaque aiguë (RELAX-AHF) : essai randomisé contrôlé par placebo. Lancet (Londres, Angleterre) 381, 29–39 (2013).

Article CAS Google Scholar

Teerlink, JR et al. Sérélaxine en plus du traitement standard dans l'insuffisance cardiaque aiguë : justification et conception de l'étude RELAX-AHF-2. EUR. J. Échec cardiaque. 19, 800–809 (2017).

Article CAS Google Scholar

Filippatos, G. et al. Sérélaxine chez les patients insuffisants cardiaques aigus avec et sans fibrillation auriculaire : une analyse secondaire de l'essai RELAX-AHF. Clin. Rés. Cardol. 106, 444–456 (2017).

Article CAS Google Scholar

Zhao, Z., Ng, CY, Liu, T., Li, H. & Li, G. La relaxine comme nouvelle stratégie dans la prise en charge de la fibrillation auriculaire : rôles potentiels et perspectives futures. Int. J. Cardiol. 171, e72–e73 (2014).

Article Google Scholar

Sagris, M. et al. Fibrillation auriculaire : pathogenèse, facteurs prédisposants et génétique. Int. J. Mol. Sci. 23, 6 (2021).

Article Google Scholar

Unemori, E. Serelaxin dans le développement clinique : Passé, présent et futur. Br. J. Pharmacol. 174, 921–932 (2017).

Article CAS Google Scholar

Gifford, FJ et al. Un essai contrôlé randomisé de phase 2 de la sérélaxine pour abaisser la pression portale dans la cirrhose (STOPP). Essais 21, 260 (2020).

Article CAS Google Scholar

Pintalhao, M. et al. Les taux sériques de relaxine dans l'insuffisance cardiaque aiguë sont associés à l'hypertension pulmonaire et à la surcharge cardiaque droite. EUR. J. Échec cardiaque. 19, 218-225 (2017).

Article CAS Google Scholar

Han, L. et al. L'évaluation combinée de la relaxine et du peptide natriurétique de type B améliore la valeur diagnostique chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive. Suis. J. Med. Sci. 354, 480–485 (2017).

Article Google Scholar

Martin, B., Romero, G. & Salama, G. Actions cardioprotectrices de la relaxine. Mol. Cellule. Endocrinol. 487, 45–53 (2019).

Article CAS Google Scholar

Bani, D. Relaxine H2 humaine recombinante (sérélaxine) en tant que médicament cardiovasculaire : viser la bonne cible. Découverte de drogue. Aujourd'hui 25, 1239-1244 (2020).

Article CAS Google Scholar

Johnson, MR, Abbas, AA, Allman, ACJ, Nicolaides, KH & Lightman, SL La régulation des taux plasmatiques de relaxine pendant la grossesse humaine. J. Endocrinol. 142, 261-265 (1994).

Article CAS Google Scholar

Giordano, N. et al. Relaxine sérique dans la sclérose systémique. J. Rhumatol. 32, 2164-2166 (2005).

CAS Google Scholar

Bathgate, RAD et al. Peptides de la famille des relaxines et leurs récepteurs. Physiol. Rév. 93, 405–480 (2013).

Article CAS Google Scholar

Dschietzig, T. et al. L'effet inotrope positif de la relaxine-2 dans le myocarde auriculaire humain est préservé dans l'insuffisance cardiaque terminale : rôle de la signalisation de la G(i)-phosphoinositide-3 kinase. J. Card. Échouer. 17, 158–166 (2011).

Article CAS Google Scholar

Li, Z. et al. Une longue durée de fibrillation auriculaire et une récidive précoce sont des prédicteurs fiables de récidive tardive après ablation par cathéter radiofréquence. Devant. Cardiovasculaire. Méd. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.864417 (2022).

Article Google Scholar

Sohns, C. & Marrouche, NF Fibrillation auriculaire et fibrose cardiaque. EUR. Coeur J. 41, 1123-1131 (2020).

Article CAS Google Scholar

Hu, Y.-F., Chen, Y.-J., Lin, Y.-J. & Chen, S.-A. Inflammation et pathogenèse de la fibrillation auriculaire. Nat. Rév. Cardiol. 12, 230-243 (2015).

Article CAS Google Scholar

Clémenty, N. et al. Galectine-3 dans la fibrillation auriculaire : mécanismes et implications thérapeutiques. Int. J. Mol. Sci. 19, 976 (2018).

Article Google Scholar

Yu, L. et al. L'inhibition génétique et pharmacologique de la galectine-3 empêche le remodelage cardiaque en interférant avec la fibrogenèse myocardique. Circ. Échec cardiaque. 6, 107–117 (2013).

Article CAS Google Scholar

Hernández-Romero, D. et al. Galectine-3 en tant que marqueur du remodelage auriculaire interstitiel impliqué dans la fibrillation auriculaire. Sci. Rep. 7, 40378 (2017).

Annonces d'article Google Scholar

Fashanu, OE et al. Galectine-3 et incidence de la fibrillation auriculaire : étude du risque d'athérosclérose dans les communautés (ARIC). Suis. Coeur J. 192, 19-25 (2017).

Article CAS Google Scholar

Ho, JE et al. Galectine 3 et fibrillation auriculaire incidente dans la communauté. Suis. Heart J. 167, 729-734.e1 (2014).

Article CAS Google Scholar

Clémenty, N. et al. Les taux sériques de galectine-3 prédisent les récidives après ablation de la fibrillation auriculaire. Sci. Rep. 6, 34357 (2016).

Article ADS CAS Google Scholar

Wu, X., Wang, H., Wang, Y., Shen, H. et Tan, Y. La sérélaxine inhibe la différenciation et les comportements fibrotiques des fibroblastes cardiaques en supprimant la voie de signalisation ALK-5/Smad2/3. Exp. Cell Res. 362, 17-27 (2018).

Article CAS Google Scholar

Cáceres, FT, Gaspari, TA, Samuel, CS & Pinar, AA La sérélaxine inhibe l'axe profibrotique TGF-β1/IL-1β en ciblant le TLR-4 et l'inflammasome NLRP3 dans les myofibroblastes cardiaques. FASEB J. 33, 14717–14733 (2019).

Article Google Scholar

Pan, J. et al. Cytokines inflammatoires chez les patients de stimulation cardiaque atteints de fibrillation auriculaire et de fibrillation auriculaire asymptomatique. Panminerva Med. 60, 86–91 (2018).

Article Google Scholar

Couselo-Seijas, M. et al. L'activité cholinergique régule le sécrétome du tissu adipeux épicardique : association avec la fibrillation auriculaire. J.Cell. Physiol. 234, 10512–10522 (2019).

Article CAS Google Scholar

Christensen, HM et al. α-Défensines et évolution chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique. EUR. J. Échec cardiaque. 14, 387–394 (2012).

Article CAS Google Scholar

Maneerat, Y., Prasongsukarn, K., Benjathummarak, S., Dechkhajorn, W. et Chaisri, U. L'augmentation de l'expression de l'alpha-défensine est associée au risque de maladie coronarienne : un biomarqueur inflammatoire prédictif réalisable de la maladie coronarienne chez les patients hyperlipidémiques. Lipides Santé Dis. 15, 117 (2016).

Article Google Scholar

Meléndez, GC et al. L'interleukine 6 intervient dans la fibrose myocardique, l'hypertrophie concentrique et la dysfonction diastolique chez le rat. Hypertension 56, 225–231 (2010).

Article Google Scholar

Leftheriotis, DI et al. La valeur prédictive des marqueurs inflammatoires et oxydatifs suite à la cardioversion réussie de la fibrillation auriculaire solitaire persistante. Int. J. Cardiol. 135, 361–369 (2009).

Article Google Scholar

Henningsen, KMA et al. Impact pronostique de la hs-CRP et de l'IL-6 chez les patients subissant une ablation par cathéter radiofréquence pour fibrillation auriculaire. Scannez. Cardiovasculaire. J. 43, 285-291 (2009).

Article CAS Google Scholar

Psychari, SN et al. Relation entre les taux élevés de protéine C-réactive et d'interleukine-6 ​​et la taille de l'oreillette gauche et la durée des épisodes chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Suis. J. Cardiol. 95, 764–767 (2005).

Article CAS Google Scholar

Perna, A. et al. Opportunité de développement de nouveaux médicaments pour la relaxine dans l'infarctus aigu du myocarde : preuves à partir d'un modèle porcin. FASEB J. 19, 1525-1527 (2005).

Article CAS Google Scholar

Sanchez-Mas, J. et al. Effets myocardiques anti-inflammatoires et pro-angiogéniques précoces de la perfusion intraveineuse de sérélaxine pendant 72 heures dans un modèle expérimental d'infarctus aigu du myocarde chez le rat. J. Cardiovasc. Trad. Rés. 10, 460–469 (2017).

Article Google Scholar

Masini, E. et al. La relaxine inhibe l'activation des neutrophiles humains : Implication de la voie de l'oxyde nitrique. Endocrinologie 145, 1106-1112 (2004).

Article CAS Google Scholar

Dudley, SC et al. La fibrillation auriculaire augmente la production de superoxyde par l'oreillette gauche et l'appendice auriculaire gauche : rôle du NADPH et des xanthine oxydases. Circulation 112, 1266-1273 (2005).

Article CAS Google Scholar

Kim, YM et al. Un Nox2 myocardique contenant de la NAD(P)H oxydase contribue au stress oxydatif dans la fibrillation auriculaire humaine. Circ. Rés. 97, 629–636 (2005).

Article ADS CAS Google Scholar

Xie, W. et al. Le stress oxydatif mitochondrial favorise la fibrillation auriculaire. Sci. Rep. 5, 11427 (2015).

Article ADS CAS Google Scholar

Liang, X. et al. Le stress oxydatif médié par les espèces réactives de l'oxygène relie le diabète et la fibrillation auriculaire. Mol. Méd. Rep. 17, 4933–4940 (2018).

CAS Google Scholar

Zhang, J. et al. Surproduction de peroxyde d'hydrogène dépendante de NOX4 dans la fibrillation auriculaire humaine et les cellules auriculaires HL-1 : Relation avec l'hypertension. Devant. Physiol. 3, 140 (2012).

Article Google Scholar

Morita, N. et al. Sensibilité accrue des cœurs âgés à la fibrillation ventriculaire pendant le stress oxydatif. Suis. J. Physiol. Circ. Physiol. 297, H1594–H1605 (2009).

Article CAS Google Scholar

Lin, YK et al. Stress oxydatif sur la veine pulmonaire et l'arythmogenèse de l'oreillette gauche. Circ. J. 74, 1547-1556 (2010).

Article CAS Google Scholar

Nistri, S., Fiorillo, C., Becatti, M. et Bani, D. La relaxine-2 humaine (sérélaxine) atténue le stress oxydatif dans les cellules du muscle cardiaque exposées in vitro à l'hypoxie-réoxygénation. Preuve de l'implication d'une régulation à la hausse réduite du glutathion. Antioxydants (Bâle, Suisse) 9, 774 (2020).

CAS Google Scholar

Wei, X. et al. La relaxine améliore l'hypertrophie et l'apoptose des cardiomyocytes induites par le glucose élevé via la voie Notch1. Exp. Là. Méd. 15, 691–698 (2018).

CAS Google Scholar

Sasser, JM, Cunningham, MW et Baylis, C. La sérélaxine réduit le stress oxydatif et la diméthylarginine asymétrique dans l'hypertension induite par l'angiotensine II. Suis. J. Physiol. Ren. Physiol. 307, F1355–F1362 (2014).

Article CAS Google Scholar

Metra, M. et al. Effet de la sérélaxine sur les biomarqueurs cardiaques, rénaux et hépatiques dans le programme de développement de la relaxine dans l'insuffisance cardiaque aiguë (RELAX-AHF) : corrélation avec les résultats. Confiture. Coll. Cardol. 61, 196-206 (2013).

Article CAS Google Scholar

Hanafy, DA et al. Différents effets de la dronédarone et de l'amiodarone sur l'électrophysiologie de la veine pulmonaire, les propriétés mécaniques et l'arythmogénicité induite par H2O2. EUR. J. Pharmacol. 702, 103–108 (2013).

Article CAS Google Scholar

Teerlink, JR et al. Effets de la sérélaxine chez les patients admis pour insuffisance cardiaque aiguë : une méta-analyse. EUR. J. Échec cardiaque. 22, 315–329 (2020).

Article CAS Google Scholar

Rodríguez-Mañero, M. et al. Validation des zones de basse tension auriculaire gauche pendant la fibrillation auriculaire et le flutter auriculaire à l'aide d'une cartographie électroanatomique automatisée à plusieurs électrodes. JACC Clin. Électrophysiol. 4, 1541-1552 (2018).

Article Google Scholar

Gould, SE, Day, M., Jones, SS & Doral, H. BMP-7 régule l'expression des chimiokines, des cytokines et des gènes hémodynamiques dans les cellules des tubules proximaux. Rein Int. 61, 51-60 (2002).

Article CAS Google Scholar

Vordenbäumen, S. et al. Altération des taux sériques de peptides neutrophiles humains (HNP) et de bêta-défensine humaine 2 (hBD2) dans la granulomatose de Wegener. Rhumatol. Int. 31, 1251-1254 (2011).

Article Google Scholar

Linscheid, P., Seboek, D., Zulewski, H., Keller, U. & Müller, B. Rôle autocrine/paracrine du peptide lié au gène de la calcitonine médié par l'inflammation et de l'expression de l'adrénomédulline dans le tissu adipeux humain. Endocrinologie 146, 2699–2708 (2005).

Article CAS Google Scholar

Aragon-Herrera, A. et al. La relaxine active la signalisation AMPK-AKT et augmente l'absorption du glucose par les cardiomyocytes en culture. Endocrine 60, 103–111 (2018).

Article Google Scholar

Takeda, Y., Harada, Y., Yoshikawa, T. & Dai, P. Conversion directe de fibroblastes humains en adipocytes bruns par de petits composés chimiques. Sci. Rep. https://doi.org/10.1038/s41598-017-04665-x (2017).

Article Google Scholar

Ouyang, H., Luong, P., Frödin, M. & Hansen, SH p190A RhoGAP induit l'expression de CDH1 et coopère avec la E-cadhérine pour activer les kinases LATS et supprimer la croissance des cellules tumorales. Oncogene 39, 5570–5587 (2020).

Article CAS Google Scholar

Liu, J. et al. Les fibroblastes associés au cancer fournissent une niche stromale pour les organoïdes du cancer du foie qui confère des effets trophiques et une résistance à la thérapie. Cellule. Mol. Gastro-entérol. Hépatol. 11, 407–431 (2021).

Article Google Scholar

Yang, JX et al. La lipoxine A 4 améliore les lésions pulmonaires induites par les lipopolysaccharides en stimulant la prolifération épithéliale, en réduisant l'apoptose des cellules épithéliales et en inhibant la transition épithéliale-mésenchymateuse. Respir. Rés. https://doi.org/10.1186/s12931-019-1158-z (2019).

Article Google Scholar

Salmani, A. et al. Une augmentation significative de l'expression des gènes FOXP3 et IL-17 chez les patients atteints de rhinite allergique a subi une immunothérapie accélérée. L'Iran. J. Basic Med. Sci. 22, 989–996 (2019).

Google Scholar

Paik, WH et al. Le clobenpropit renforce l'effet antitumoral de la gemcitabine dans le cancer du pancréas. Monde J. Gastroenterol. 20, 8545–8557 (2014).

Article Google Scholar

Van Der Straaten, HM et al. Fibronectine extra-domaine A : un nouveau marqueur de fibrose dans la maladie cutanée du greffon contre l'hôte. J. Investig. Dermatol. 123, 1057-1062 (2004).

Article Google Scholar

Liu, W. et al. MiR-200a régule la migration et l'invasion des cellules du carcinome du nasopharynx en ciblant MYH10. J. Cancer 11, 3052–3060 (2020).

Article CAS Google Scholar

Luo, J. et al. L'acétyl-CoA carboxylase recâble le métabolisme du cancer pour permettre aux cellules cancéreuses de survivre à l'inhibition de l'effet Warburg par le cetuximab. Cancer Lett. 384, 39-49 (2017).

Article CAS Google Scholar

Aragon-Herrera, A. et al. La relaxine a des effets bénéfiques sur le lipidome hépatique et les enzymes métaboliques. FASEB J. 35, e21737 (2021).

Article Google Scholar

Télécharger les références

Nous tenons à exprimer notre gratitude au Dr Mario Bigazzi et au Dr Daniele Bani (Fondation pour la recherche sur la relaxine dans les maladies cardiovasculaires et autres à l'Institut Prosperius et au Département de médecine expérimentale et clinique de l'Université de Florence, Florence, IT) pour nous avoir gentiment fourni la relaxine lutéale humaine recombinante-2 (RLX2) utilisée dans ce travail.

Ce travail a été financé par la Société espagnole de cardiologie et l'Institut national de la santé "Fondo de Investigaciones Sanitarias. Instituto de Salud Carlos III (ISCIII)" Madrid, Espagne [PI15/00681, PI17/00409, PI18/00821, PI19/01330 et CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV)] ; Fonds européen de développement régional (FEDER) et programme-cadre de l'Union européenne MSCA-RISE-H2020 [numéro de projet 734899]. Alana Aragón-Herrera a été financée par des bourses de recherche prédoctorales de GAIN-Xunta de Galicia, du programme FPU du ministère espagnol des Sciences, de l'Innovation et des Universités (Espagne) et de la Société espagnole de cardiologie. Marinela Couselo-Seijas a été financée par une bourse de recherche prédoctorale de l'IDIS. Laura Anido-Varela a été financée par une bourse de recherche prédoctorale du programme espagnol PFIS de l'Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) (Espagne). Sandra Moraña-Fernández a été financée par une bourse de recherche prédoctorale de GAIN-Xunta de Galicia.

Les auteurs suivants ont contribué à parts égales : Alana Aragon-Herrera, Marinela Couselo-Seijas, Sonia Eiras et Francisca Lake.

Unité de Cardiologie Cellulaire et Moléculaire et Département de Cardiologie, Institut de Recherche Biomédicale de Saint Jacques de Compostelle (IDIS-SERGAS), Travesía da Choupana s/n, 15706, Saint Jacques de Compostelle, Espagne

Alana Aragón-Herrera, Sandra Feijóo-Bandín, Laura Anido-Varela, Sandra Moraña-Fernández, José Ramón González-Juanatey & Francisca Lago

CIBERCV, Institut de Santé Carlos III, C/ Monforte de Lemos 3-5, Hall 11, Floor 0, 28029, Madrid, Espagne

Alana Aragón-Herrera, Sandra Feijóo-Bandín, Estefanía Tarazón, Esther Roselló-Lletí, Manuel Portolés, José Luis Martínez-Sande, Javier García-Seara, Ezequiel Álvarez, José Ramón González-Juanatey, Moisés Rodríguez-Mañero, Sonia Eiras & Francisca Lago

Groupe de cardiologie translationnelle, Institut de recherche biomédicale de Saint-Jacques-de-Compostelle (IDIS-SERGAS), Travesía da Choupana s/n, 15706, Saint-Jacques-de-Compostelle, Espagne

Marinela Couselo-Seijas & Sonia Eiras

Groupe de cardiologie, Centre de recherche en médecine moléculaire et maladies chroniques (CIMUS), Université de Saint-Jacques-de-Compostelle et Institut de recherche en santé, Hôpital clinique universitaire de Saint-Jacques-de-Compostelle, 15706, Saint-Jacques-de-Compostelle, Espagne

Sandra Moraña-Fernández

Unité cardiocirculatoire, Institut de santé Hôpital universitaire La Fe (IIS La Fe), Avda. de Fernando Abril Martorell 106, 46026, Valence, Espagne

Estefanía Tarazón, Esther Roselló-Lletí & Manuel Portolés

Unité d'arythmie, Hôpital clinique universitaire de Saint-Jacques-de-Compostelle, Travesía da Choupana s/n, 15706, Saint-Jacques-de-Compostelle, Espagne

José Luis Martínez-Sande, Javier García-Seara & Moisés Rodríguez-Mañero

Institut de recherche biomédicale de Saint-Jacques-de-Compostelle (IDIS-SERGAS), Travesía da Choupana s/n, 15706, Saint-Jacques-de-Compostelle, Espagne

Ézéchiel Alvarez

Département de pharmacologie, pharmacie et technologie pharmaceutique, Université de Saint-Jacques-de-Compostelle, 15782, Saint-Jacques-de-Compostelle, Espagne

Ézéchiel Alvarez

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

AAH et MCS ont réalisé le développement de la méthodologie, collecté, analysé et interprété les données, rédigé la première ébauche du document. SFB, LAV, SMF et EA ont réalisé le développement de la méthodologie et l'interprétation des données. ET, ERL et MP ont apporté un soutien technique et matériel. JLMS, JGS et JRGJ ont recruté des patients, fourni l'acquisition, l'analyse et l'interprétation des données et l'analyse statistique. MMR, SE et FL ont réalisé le concept et la conception de l'étude, supervisé la recherche, effectué le développement de la rédaction, l'examen et la révision de l'article. Tous les auteurs ont examiné le manuscrit.

Correspondance à Moisés Rodríguez-Mañero.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Libre accès Cet article est sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International, qui permet l'utilisation, le partage, l'adaptation, la distribution et la reproduction sur tout support ou format, à condition que vous accordiez le crédit approprié à l'auteur ou aux auteurs originaux et à la source, fournissez un lien vers la licence Creative Commons et indiquez si des modifications ont été apportées. Les images ou tout autre matériel de tiers dans cet article sont inclus dans la licence Creative Commons de l'article, sauf indication contraire dans une ligne de crédit au matériel. Si le matériel n'est pas inclus dans la licence Creative Commons de l'article et que votre utilisation prévue n'est pas autorisée par la réglementation légale ou dépasse l'utilisation autorisée, vous devrez obtenir l'autorisation directement du détenteur des droits d'auteur. Pour voir une copie de cette licence, visitez http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Réimpressions et autorisations

Aragon-Herrera, A., Couselo-Seijas, M., Feijoo-Bandin, S. et al. Les taux plasmatiques de relaxine-2 dans la fibrillation auriculaire sont liés à des marqueurs d'inflammation et de stress oxydatif. Sci Rep 12, 22287 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-26836-1

Télécharger la citation

Reçu : 02 mars 2022

Accepté : 21 décembre 2022

Publié: 24 décembre 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-26836-1

Toute personne avec qui vous partagez le lien suivant pourra lire ce contenu :

Désolé, aucun lien partageable n'est actuellement disponible pour cet article.

Fourni par l'initiative de partage de contenu Springer Nature SharedIt

En soumettant un commentaire, vous acceptez de respecter nos conditions d'utilisation et nos directives communautaires. Si vous trouvez quelque chose d'abusif ou qui ne respecte pas nos conditions ou directives, veuillez le signaler comme inapproprié.